神经调控技术最新突破前沿研究系统神经工程综述

导读本文选自中国工程院院刊《Engineering》2015年第3期作者：BradleyJ.Edelman,NessaJohnson,AbbasSohrabpo....

本文选自中国工程院院刊《Engineering》2015年第3期

作者：Bradley J. Edelman,Nessa Johnson,Abbas Sohrabpour,Shanbao Tong,Nitish Thakor,Bin He

来源：Systems Neuroengineering: Understanding and Interacting with the Brain[J].Engineering,2015,1(3):292-308.

一、

引言

大脑是人体最复杂的部分，犹如一台精密的机器，各部分相互连接并和谐运转来控制大量有意识和无意识的功能。管理我们日常生活的神经活动是由大脑各个不同区域复杂的协调过程共同参与完成的。表面上，许多功能是由对应的脑结构控制的；然而事实上这些功能是通过脑内大量相互连接的神经元和突触通路形成的动态网络来实现的。因此，最好用系统层面的方法来研究和理解脑的正常生理和病理状态。系统神经工程是指利用工程工具和技术来成像、解码和调控大脑，进一步理解大脑的正常功能及障碍修复。

目前已经研发出一些技术方法来对大脑的组织和神经活动进行成像。许多成像技术，如磁共振成像(MRI)，能够形成毫米级的全脑图像，提供高分辨率的、与特定任务或外部刺激相关的脑网络信息。这些网络的动态活动通常能够说明不同脑区的连接或者因果联系，提供解读大脑健康或病理状态过程的模型，如癫痫。现有的成像方法已能够测量许多类型的大脑活动，从直接的大脑神经元输出到大脑功能的代谢要求。结合多模态成像技术能够显示脑内发生的神经血管关系，进而丰富我们对其神经机制的理解。成像不是识别大脑功能的唯一技术，而是其他理解大脑复杂系统的工程技术的补充。

神经接口技术通常用于解码与日常身体功能有关的神经活动。这些方法以侵入或非侵入的方式从不同空间尺度上高时间分辨率地记录神经活动。长久以来，大脑被认为是按神经编码的原理进行工作的，即每一个功能都可以诱发稳定的可重复的神经活动。神经接口技术使我们能够检测到大脑输出的这些(稳定的神经)模式，进而执行对应的行为或感知操作。这些技术的优点之一就是能够从细胞层面(单个神经单元活动)到系统层面(脑电图)检测到电生理响应。多尺度的方案能揭示详细的大脑功能性，并解码大脑的层级结构。运动控制就是一个例子，人们已经在不同尺度上对其神经信号进行了广泛的研究，揭示了大脑灵巧运动控制的生理机理，并利用不同尺度下的神经电生理信号(从神经元活动到脑波节律)特征来控制假肢。

神经调控是神经工程中一个快速发展的领域，在理解脑功能和治疗脑疾病方面有广泛的应用。异常的脑电活动，如癫痫发作和帕金森病的震颤，通常是由于神经病变引起的，并且在很多情况下可定位到大脑的特定区域。无论是否能找到这些病变位置，脑内大量的(异常)连接都导致了许多非正常行为，通过神经网络传导，影响整个系统。神经调控技术使用各种电子的、光学的、声波的技术刺激大脑，改变异常的(神经)活动，以达到把(神经)系统稳定在健康状态的目标。刺激还能够通过临时改变健康大脑的正常功能来帮助发现各种大脑活动的机制。与神经接口相似，神经调控可以采用侵入式和非侵入式干预手段，获取和整合多尺度神经信息，来揭示大脑内在的功能。

需要着重指出的是，仅凭单项技术是无法全面理解大脑的。要全面揭示大脑功能，需要协同结合上面提到的各项技术。在许多情况下，解码神经信号能够帮助我们寻找大脑特定状态下的生物标记，进而获得改变或纠正神经活动所需的刺激参数。除此之外，图像结果还能够提供神经调控所需要的目标区域信息，以确保受刺激区域符合预期。目前众多的(系统神经工程)技术方法为进一步满足病人或研究需求的神经调控优化提供了较多的选择。在本综述中，笔者概括了系统神经工程领域中神经成像、神经接口和神经调控的相关内容，讨论这些技术在各自及交叉学科发展过程中的趋势和挑战。

二、

神经成像

神经成像是现代科学最伟大的成就之一。成像大体上分为两个类别：结构成像与功能成像。结构成像揭示形态、构成和大脑解剖结构；而功能成像用来测量灌注速率、血流量、神经兴奋产生的电磁信号和其他类似过程，目的在于描述研究对象的功能。结构成像的例子包括磁共振成像(MRI)、弥散张量成像(DTI)、计算机断层成像(CT)、超声波(US)、荧光分子成像(FMI)和光学相干断层成像(OCT)。功能成像的例子包括功能性磁共振成像(fMRI)、正电子发射断层成像(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、脑皮层电图(ECoG)、功能近红外光学技术(fNIRS)、激光散斑成像(LSI)和光声断层成像(PAT)。人们已经将各种结构成像与功能成像模式结合到一起来研究脑网络，如图1所示。

图 1. 神经成像一览：不同的神经成像模式相互作用以描述基本的脑网络(这里未包含所有模式)。改编自文献，已获许可。

（一）成像模式简介与研究

1. 结构成像

MRI以较好的对比度提供了高分辨率的脑图像，使其成为一个非常适用于研究精细大脑结构的选择。另一方面，CT扫描非常快速并能提供高分辨率的图像，但是需要警惕的是，X射线辐射是这种图像采集模式的基础。此外，与MRI相比，CT对大脑软组织的空间分辨率是有限的。US在20世纪90年代首次被引入大脑成像，但是当其穿过头盖骨时信号可能会减弱。虽然US是最安全的成像模式之一，但其较低的信噪比(SNR)使得深层大脑结构的成像较为困难。DTI是改进的MRI技术，基于白质中纤维束的方向信息实现对神经连接的可视化。这项技术对高分辨率大脑成像极有好处，因为大脑不同区域的神经连接组成了大脑通路和网络。

在这方面，人脑连接组计划(HCP)已经取得重大进展，通过确定神经的结构和功能连接实现对大脑的连接进行成像。利用DTI和白质纤维的示踪成像，有学者基于基因和行为的大样本数据研究了不同脑区的连接特性和脑网络参数。光学成像的优点在于超高空间分辨率(微米级)和时间分辨率(亚毫秒级)，虽然光学成像也有穿透深度低(毫米级)的缺点。通过与疾病特异性的荧光造影剂一同使用，FMI提高了神经疾病在分子层面检测的特异性。OCT可以非接触地实时获得微米级的组织截面图像，可提供深度达2mm的三维组织的显微结构。作为一项非扫描光学技术，LSI也能描绘出神经血管结构和血管生长信息，具有极好的时空分辨率。

2. 功能成像

神经活动的功能成像分为直接和间接两种成像模式。例如，fMRI、PET和SPECT是通过检测血流量、血液含氧量或葡萄糖代谢率的变化来间接测量神经活动的；而电生理学模式如EEG和MEG则是通过直接测量由神经活动产生的电磁场得到神经活动信息的。由于间接方法测量的是受神经活动调节的缓慢的生物过程(如血流量的改变)，所以时空分辨率较低(秒级)；而电生理学方法更适合记录对应的快速变化的神经动态活动。

在SPECT和PET中，神经元的代谢或受神经活动调节的血流量是通过在血液中注射放射性同位素来进行测量的。但是SPECT和PET注射放射性同位素药剂的微创过程会增加额外风险，与fMRI相比这是一个劣势。

fMRI被广泛用于研究大脑功能与网络，具有较高的空间分辨率。然而，由于缓慢的血液动力反应(血管网络因大脑神经活动的增强而扩张)，fMRI的时间分辨率有限。fMRI能够同步检测到大脑不同区域对外界刺激(如一个任务提示)、内在状态(如癫痫发作)和静息态期间作出的反应，从而构建不同大脑区域在刺激状态下的网络。这种网络可以被认为是响应、传递或放大外部刺激的神经回路，或是产生和传播内部刺激的神经回路。

自从20世纪90年代早期发明该成像模式以来，fMRI的研究呈指数增长。fMRI如今被用于各类基础、临床神经科学和精神病学研究。在定位神经网络参与的脑区，特别是其他成像模式无法到达的大脑深层区域，fMRI的高空间分辨率(在3T的临床磁共振(MR)机器中达到毫米级)使之成为理想的选择。然而，fMRI的时间分辨率较低，无法捕捉放电频率在kHz级的快速的神经元活动。

另一方面，EEG和MEG能够用更高的采样频率记录到更快的神经活动。但因为脑电/磁图(E/MEG)的记录被限制在头皮上，测量(通道)有限，与fMRI相比，它的空间分辨率十分有限。为了由头皮测量的电磁信号确定大脑内神经元的活动，需要解决电生理检测中的逆问题。从头皮表层电磁记录估测脑内神经元核团活动的过程叫做电子源成像(ESI)。过去的30年，ESI的发展在偶极子源定位和分布源成像上都取得了重大的进展。ESI已经被广泛应用于研究基本神经回路和病理网络。在一项癫痫应用中，ESI技术能够定位癫痫病灶，并描绘对应的致痫网络。在另一项脑机器接口应用中，ESI技术能够破译受试者的运动意图，进而控制计算机光标或其他外部设备。

fNIRS能测量血液含氧量，其原理是脑血氧变化会影响到脑组织的光学(吸收)特性，因此通过测量光从脑皮层传递至大脑和反射前后的变化可以计算血氧量。fNIRS通常测量的是血液动力学信号，这些信号属于间接的神经活动表达，时间分辨率较低。与EEG相比，fNIRS的设备还具有便携性和抗运动伪迹等优点。fNIRS的缺点在于其穿透深度最多只有3cm(由于光在生物组织的散射)。

LSI能进行高时空全局血流成像，且不需要外加造影剂。被观测的大脑区域由激光照射，由反射光得到的图片可以计算出一幅二维的血流分布图。

由于各个功能成像模式都有其自身的局限性，即低空间或时间分辨率，所以出现了结合不同模式进行多模态成像的方法。多模成像技术最成功的例子之一就是EEG/MEG-fMRI，同时获得E/MEG信号和fMRI图像，可以得到比单独使用EEG(MEG)或fMRI更高的时空分辨率。图2描述了EEG-fMRI技术的原理，EEG-fMRI研究已经有了很多的应用，如整合双目视觉信息和理解与癫痫相关的脑网络。

图 2. 脑电图–功能磁共振成像(EEG-fMRI)原理。间接的功能神经成像模式 (如功能磁共振成像fMRI))与直接的电生理活动通过某种耦合产生联系(如fMRI中的神经血管耦合)。

GFP: global field power。改编自文献，已获许可。

3. 网络、回路与连通性

大脑的不同区域都涉及专门的功能，但并不是按照一组独立功能节点的方式来组织的。尽管存在功能分工，不同脑区之间肯定还是存在一些(功能)重叠和冗余。这些重叠和冗余意味着执行一个特定任务可能会涉及许多这样的大脑节点或区域，于是就有了功能整合这个概念。因此，即使最简单的功能和任务也会涉及相互连接的回路与网络。为了理解和研究这些网络，人们需要利用数学工具去研究大脑各区域间的连接与关系。

相干性是检查这些联系最简单的数学工具，它能检测不同信号在整个频谱的相似度。这个工具的特别之处是认为大脑不同区域之间的交流是通过频域的神经震荡实现的，而不是在时域中进行的。虽然相干性告诉我们存在关系或者联系，但并没有描述这些联系的方向和因果关系。为了在格兰杰因果框架(Granger causality framework)内系统地研究这些因果关系，研究人员引入了定向传递函数(DTF)。DTF能够同步分析并确定感兴趣的不同大脑区域之间的定向关系。DTF使用时间序列的多元自回归模型确定数据间的因果关系。此外，人们还利用一些其他数据处理方法如部分定向相干性(PDC)以及非线性方法如交互信息和广义同步来研究连通性。线性方法直接且运行速度快，并已被证明在大多数情况下可以很好地确定连通性。而非线性方法更适合建立对应的连接模型，通常比较复杂且耗时。

DTF在研究网络连通性时不假设模型，与之相反，结构方程模型(SEM)与动态因果模型(DCM)需预先假设存在一个连通模型，然后通过尝试拟合数据来找出模型的参数。虽然SEM与DCM对已有模型的常见问题的建模很成功，但这些模型的引入可能也会把模型偏差带入模型参数的估计中。据称，通过(验证)备择假设(连通性模式)并选择最能描述这些数据的假设，DCM已经解决了这个问题。尽管这种方法可能在一定程度上缓解了这个问题，但多个模型的验证很耗时，而且仍然需要存在一组可能的模型来解释对应的连通性。DCM起初是为了研究fMRI提出的，但也被改进用于E/MEG的数据研究。

（二）神经影像学研究进展、成果和应用

fMRI已经被广泛应用于研究大脑网络和对应的连通性，它的高空间分辨率和大范围(即整个大脑)的成像使之在确定大脑网络和回路的空间分布方面非常理想。fMRI的研究通常基于任务或者刺激的范式。然而近些年来，静息态的fMRI (rsfMRI)很流行。rsfMRI在扫描过程中要求受试者处于放松状态。rsfMRI已经被用于识别不同脑障碍患者(如孤独症、精神分裂症和癫痫)的生物标志物。

由于EEG和MEG具有较高的时间分辨率，因此适合用来研究大脑动态过程。Ding等使用ESI技术分析局灶性癫痫病人的数据，确定了癫痫病灶，随后用DTF分析描述了对应的因果网络。因此，这样的分析可以反映出引起癫痫发作或者传递癫痫活动的大脑区域。此外，借助于独立元分析(ICA)的动态癫痫源成像技术是另一个非常有趣的发展领域；这些技术展现了对脑的节律活动(如癫痫)成像的可能性。

几乎没有一种单独的成像技术能够同时具备高的空间分辨率和时间分辨率，因此多模式成像被建议作为折衷办法以实现比其中单个成像模式更高的时间和空间分辨率。在研究快速和动态的高空间分辨率网络时(如在癫痫或认知过程中)，多模式成像技术被证明非常有用。例如在癫痫研究中，fMRI和EEG记录可同步进行，这项技术被称为EEG指引下的fMRI。fMRI分析能够用于约束ESI的逆问题求解，通常称为fMRI约束下的E/MEG源成像，其中，fMRI活动的空间范围和位置信息被用于约束ESI的求解。当然，联合fMRI和E/MEG也具有挑战性。由于fMRI和E/MEG具有不同的时间尺度，fMRI提供的相对静态的空间映射关系也许会给EEG源成像结果带来偏差，从而导致E/MEG源的变化可能会和对应的E/MEG信号一样快。

还有一种组合模式也非常流行，就是PET-MRI联合成像。PET-MRI联合成像能够非常好地匹配MRI结构形态数据和PET功能图像。PET可以提供下至细胞水平的特异性，这对研究神经系统化学物质的代谢与功能活动非常重要。集成MRI和PET既能提供MRI的高空间分辨率，又能提供PET的高特异性。但是这种组合模式的时间分辨率仍有缺陷，对于研究大脑回路来说，理想的时间分辨率很重要。

另一种成功组合了不同模式并避免了每种模式的缺点的成像技术是PAT，它组合了光学和US技术。生物组织吸收由激光束释放的热量，被吸收的热量转化为高频率的机械振动，振动能够被US接收器检测(光激发和US检测)。PAT既是一种功能成像模式，又是一种结构成像技术。例如，当大脑血管血液动力学参数对神经元活动做出反应而改变时，血液含氧量和血红蛋白浓度就会改变，这样产生的不同的吸收率能够被PAT检测到。还有一项多模式成像技术是感应式磁声成像(MAT-MI)。该技术使用外部磁场激励诱导涡电流，反过来产生洛伦兹力，带动机械振动，机械振动能够被US传感器接收。虽然MAT-MI在毫米级分辨率上对组织电学特性的成像具有前景，但它在活体大脑成像上的应用还有待观察。还有一项磁共振电性质断层扫描(MREPT)技术有望用于大脑组织功能信息成像，它通过发送和接收射频磁场来测量脑组织的电特性。

近些年来，由于光学成像具有安全、时间分辨率较高和设备简单的特点，使其成为神经成像技术中一种常用的工具。光学相干断层成像(OCT)和双光子成像具有超高的空间分辨率，已达到微米水平；然而其他的光学模式如功能近红外光学技术(fNIRS)与激光散斑成像(LSI)却更为流行。fNIRS已经显示出作为生物标记物来测量卒中、癫痫或情感障碍的病理变化的潜能。不久的将来，fNIR的临床转化将有助于评估和诊断大脑的认知状态。LSI在近些年来发展迅速。原理上，LSI不同于激光多普勒流量测定，它测量的是二维的血流速度分布，因此可用于获得神经血管结构模式和血液动力学变化。LSI已经成功地应用于监测卒中和神经血管手术中脑血流量的变化。最近，为了同步获取不同的神经、血管及血液动力学信息，在大脑光学成像方面有组合不同光学模式进行成像的趋势，如激光散斑成像–光学相干断层成像(LSI-OCT)。但光学成像的方式在穿透深度上有局限，而这对于非侵入式大脑成像来说非常重要。

（三）挑战、需求和未来趋势

脑网络在空间上呈分布式且互相连接，并且会动态变化。为了研究和描述这些网络，我们需要高时空分辨率的成像模式和技术。各种成像模式一直在空间和时间分辨率上需要折衷，单个模式很难二者兼备。同时具备高的空间和时间分辨率是未来神经成像模式和技术的一大挑战。

为了提高fMRI的时间分辨率，多频段fMRI作为一项新技术正发展起来。在这种方法中，多个脑层面被激活，随后利用同步的多个射频进行成像。这项技术主要减少了fMRI的采集时间，提高了整体的时间分辨率。然而，fMRI本身记录的血液动力变化信号变化很缓慢，时间分辨率的提高必然导致要对缓慢变化的信号进行快速取样。

对于ESI技术来说，基于稀疏信号处理方法的新的逆(问题)求解在提高空间分辨率上被证明是有效的。得益于E/MEG的高时间分辨率，新ESI技术能够运用时域上的冗余来提高对神经活动估计的准确度和聚焦度，从而提高空间分辨率。

虽然光学的方法和技术享有高的空间和时间分辨率，但它们主要的局限是光在生物组织中的散射性和低穿透性，这些性质反过来会减弱成像模式的视野范围。为了进一步克服光学技术的低穿透深度，需要结合三维成像技术发展多模式的成像方法，如CT、MRI和PET，以弥补光学技术在穿透深度上的局限。

另一个关于分布式脑网络问题的研究是脑回路的特异性。许多脑回路能被同时激活，从而会干扰成像模式对信号的测量。特征提取和成分分析是功能成像的重要组成部分，有助于解决干扰问题。还可以运用完全不同的方法来刺激和/或干扰神经回路，使其在所需网络或者甚至在所需细胞类型内引起活动，如光遗传学方法。最近，有学者提出了一项基于这种方法的新技术，称为光遗传学功能磁共振成像(ofMRI)。该成像方法结合了fMRI与光遗传学方法来研究特定的全脑尺度的网络，如图3所示。要想将这些技术转化应用于临床还需要一些时间，这是由于给神经元细胞注射病毒基因存在一些安全性问题(这是光遗传学方法必要的一个步骤)。

图 3. 光遗传学功能磁共振成像(ofMRI)。这项技术继承了fMRI的高空间分辨率和广阔视野，以及光遗传学技术的特异性，使之成为全脑大尺度网络选择性成像的理想工具。(a)注射病毒来标记对光敏感的特定细胞；(b)确认感应所需模式；对于光学刺激引起的血氧水平依赖(BOLD)信号，(c)MRI数据的BOLD和(d)MRI-组胺释放因子(HRF)的BOLD。

改编自文献，已获许可。

显然神经成像领域非常需要适用的技术和方法以实现用一种特定方式研究快速变化的空间分布网络。这种需求要求成像模式较好地权衡并解决空间分辨率、时间分辨率和特异性的矛盾。由于每种成像模式和神经成像技术本身的局限性，单一成像模式难以达到上述所有标准。多模式成像系统集成是该领域的发展趋势，这对神经成像面临的大挑战非常重要。

三、

神经接口和解码

神经接口的概念跨越了系统神经工程的各个研究领域，从神经系统与外部设备之间的物理交互，到利用尖端技术解读和调节神经活动。在本节中，笔者将聚焦综述与大脑直接通信和控制相关的技术。从这个意义上来说，与大脑的接口将涉及创建双向人工通路，类似于身体内部的生理控制系统。从这种理念发展而来的技术被称为脑–机器接口(BMI)，或脑–计算机接口(BCI)。本文中，笔者将BMI和BCI当成同一个意思使用。一般情况下，大脑产生用于完成特定任务的复杂信号，BMI解码这些信号并提供反馈，帮助使用者调制或控制这些信号。这些BMI的提出源于大量严重衰弱的神经肌肉病状和损伤的病例，如肌萎缩侧索硬化(ALS)和脊髓损伤。在这种情况下，人们的认知功能不受影响；然而，其下行运动通路将脱离大脑的控制。不论是侵入式还是非侵入式的BMI都能够提供一种人工合成的方式，通过使用者的神经活动将其意念传递至外部设备，从而帮助使用者与他(她)周围的环境进行互动(图4)。

图 4. 脑–计算机/机器接口示意图。通过内部或外部刺激从大脑获取信号。计算机对信号进行解码，解读使用者的意图，并将结果输出到外部设备。使用者可以观察到类似的效果，通过调节大脑的信号完成所需的任务。

（一）脑–机器接口(BMI)技术简介与调查

1.非侵入式BMI

非侵入式BMI方法通常利用EEG，这是一种在大脑皮层放置传感器以测量大神经元簇团电生理活动的技术。从这些神经数据中可以解读出多种信号用于描述使用者的精神状态。

在非侵入式BMI控制中，初级感觉和运动皮层产生的感觉运动节律(SMR)无疑是应用最广泛的信号。目前，通过运动任务状态下的成像，人们对BMI应用中SMR行为的认识主要建立在事件相关同步(ERS)现象和事件相关去同步(ERD)现象的基础上。20世纪90年代初，通过对左手和右手的运动任务成像或进行运动想象(MI)，研究人员首次展示了电脑鼠标的一维控制。随后，这些系统通过虚拟环境中的多种MI任务，逐步实现了三维控制，而且已经被应用于实时遥控直升机模型(图5)和轮椅。

虽然以EEG为基础的BMI取得了显著的进步，但由于空间分辨率有限和EEG信号的信噪比(SNR)较低，目前仍面临诸多挑战。尽管如此，研究人员仍在尝试不同的空间滤波技术，如共同空间模式算法和EEG源成像，试图克服信号质量这个问题。为了提高SMRBMI的性能或探索新的应用，虚拟现实平台成为另一种常用手段。值得注意的是，要成功控制SMRBMI，通常需要冗长的训练过程；但健康的受试者一般能够实现独立控制两到三个自由度。对BMI训练而言，虚拟现实范式极具吸引力，这是因为虚拟现实能够提供一种互动式的环境，并以此激励BMI使用者。

图 5. 在三维空间内利用非侵入式BMI控制无线直升机模型的示意图。安置于直升机模型上面的摄像机允许使用者观察周围的环境。使用者可以利用运动想象任务连续控制四轴飞行器。改编自文献，已获许可。

采用事件相关电位(ERP)进行BMI的构想首先出现在20世纪80年代末，并于2000年实现应用。这一范式利用ERP的P300成分在计算机拼写应用中获得了成功。P300成分是指在出现“小概率”的外部(或内部)刺激后，在300ms附近出现的正向头皮电位。在经典的视觉oddball范式中，当以不同的规律性(概率)向受试者呈现两类事件时，通常会诱发此类信号；较少呈现的事件会引发内源性P300电位。在这些系统中，使用者能够借助包含多余字符的字母网格，通过注意某个特定字符，一次一个单词地表达一个完整的句子；“拼写”会逐行、逐列扫描(即高亮显示)字母网格，当想选择的字符出现时，就会出现P300应答。这种经典的刺激呈现网格已经被广泛改进，以此提高通信速率并增加系统功能。

稳态视觉诱发电位(SSVEP)是另一种脑信号，自20世纪90年代起被应用于BMI。采用这种系统的受试者通过注意外部闪烁刺激调节频率特异性脑波的幅度。与ERPBMI相似，这种BMI的控制信号是内源性的，受试者几乎不需要接受培训；但是，呈现这种刺激需要按照一套约定好的范式进行，因而SSVEP BMI适用于预先设置好的情景中。稳健的信号检测技术能使SSVEPBMI实现高达100 bits·min